Patogenesi della sindrome di Prader-Willi

Genetica della Sindrome di Prader-Willi

Difetto di espressione dei geni ereditati per via paterna nella regione cromosomica 15q11.2-q13. Nella suddetta regione ci sono geni che si esprimono indipendentemente dalla loro sede nell’allele materno o paterno (cosiddetta espressione biallelica), altri che si esprimono esclusivamente se ereditati per via paterna e presenti nell’allele paterno (cosiddetta espressione monoallelica paterna), ed altri che si esprimono se ereditati per via materna e presenti nell’allele materno (cosiddetta espressione monoallelica materna). L’espressione monoallelica di un gene corrisponde al fenomeno definito impriting genico ed è regolato dal cosiddetto “centro dell’imprinting”. La presenza o l’assenza di metilazione in un gene (test di metilazione) può essere utilizzata in genetica per valutare la normalità o la patologia dell’imprinting genico in una determinata regione genomica (nel nostro caso la 15q11.2-q13. I meccanismi principali che determinano la mancata espressione dei geni, responsabile della sindrome di Prader-Willi (qui maggiori info), sono la microdelezione paterna (75-80% dei casi), la disomia uniparentale materna (UPD) del cromosoma 15 (20-25% dei casi), il difetto del centro dell’imprinting (≈1% dei casi, ≈15% dei quali hanno una delezione del centro dell’imprinting) ed infine traslocazioni bilanciate della regione 15q11.2-13 che allontano i geni dal centro dell’imprinting. Il rischio di ricorrenza per la sindrome di Prader-Willi in successive gravidanze di genitori con figli affetti da sindrome di Prader-Willi è solitamente inferiore all’1%, ad eccezione delle mutazioni ereditate del centro dell’imprinting (fino al 50%) e delle traslocazioni ereditate con punto di rottura nella regione 15q11.2-q13 (fino al 25%).

Fisiopatologia della Sindrome di Prader-Willi

Sebbene non vi sia attualmente una chiara ed esaustiva spiegazione fisiopatologica del quadro clinico della sindrome, i risultati della maggior parte degli studi sono a favore di una alterazione primitiva a livello ipotalamico, responsabile sia dei deficit ormonali ipofisari che dell’alterazione del senso di sazietà. La particolare composizione corporea della sindrome, caratterizzata da un eccesso di massa grassa e da ridotta massa magra con ipotrofia muscolare (sarcopenia), può essere in parte spiegata dal deficit di ormone somatotropo e/o di IGF1,  dimostrabile in una alta percentuale di soggetti affetti da sindrome di Prader-Willi. L’ipogonadismo riconoscerebbe cause sia centrali (ipotalamo-ipofisarie) che periferiche (ipogonadismo primitivo).

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