Follow up del cancro alla tiroide

L’epidemiologia del carcinoma della tiroide è caratterizzata dall’elevata frequenza della patologia no- dulare tiroidea (è 2-4 volte più frequente nel sesso femminile che in quello maschile) che raramente è maligna. In Italia il tumore della tiroide ha rappre- sentato nel periodo 1998-2002 lo 0.7% del totale delle diagnosi tumorali negli uomini e il 2.5% del totale nelle donne con una mortalità dello 0.2% del totale dei decessi neoplastici nei maschi e dello 0.5% nelle femmine. Nel carcinoma tiroideo differenziato, la prognosi a 5 anni è favorevole in più dell’85% dei casi. Nella diagnostica dei noduli tiroidei hanno un ruolo, oltre al laboratorio, l’anamnesi, l’ecografia del collo, l’agoaspirazione ecoguidata e la scintigrafia. Negli ultimi anni sono state prodotte o aggiornate numerose linee guida e raccomandazioni dedicate a noduli e cancro della tiroide che affrontano spesso, anche in maniera dettagliata, il ruolo del laboratorio. In generale tutti questi documenti raccomandano l’impiego del TSH con una elevata sensibilità fun- zionale, della tireoglobulina (solo nel follow-up) e della calcitonina in casi selezionati. Il ruolo del labo- ratorio è quello di tenersi aggiornato su quanto è rac- comandato dalle principali società scientifiche e di costituire una sorta di ponte tra quanto è reso dispo- nibile dalle aziende di diagnostici e quanto è pratica- bile. I principali problemi tecnico-analitici relativi al dosaggio della tireoglobulina sono rappresentati da: 1) mancanza di uno standard internazionale ricono- sciuto; 2) sensibilità limitata; 3) scarsa precisione in- terdosaggio; 4) interferenza degli anticorpi anti-tire- oglobulina; 5) effetto gancio (hook effect). La determinazione della calcitonina si avvia ad essere racco- mandata in modo sistematico nella fase di inquadra- mento del carcinoma midollare della tiroide, una volta escluse le cause di elevata calcitoninemia come in- sufficienza renale ed altri tumori endocrini (ad esem- pio del polmone o del pancreas). Anche in questo caso le problematiche relative al livello decisionale (legate alle differenze metodologiche ed alle diverse condizioni fisio-patologiche) devono essere gestite in modo condiviso dal clinico, dal laboratorio e dalle aziende di diagnostici.

tiroide

La clinica

L’epidemiologia del carcinoma della tiroide è caratteriz- zata dall’elevata frequenza della patologia nodulare tiroi- dea e dalla bassa percentuale di malignità (3-5%)1. Nel car- cinoma tiroideo differenziato, la prognosi a 5 anni è favo- revole in più dell’85% dei casi. Per tale motivo è difficile dedurre l’incidenza di tale patologia dal tasso di mortalità, come è possibile per altre patologie oncologiche ad eleva- ta aggressività. Variazioni di questo parametro sono da imputare, tra l’altro, al carattere indolente della malattia ed al diverso programma di procedure diagnostiche adotta- to nelle diverse aree territoriali. L’incidenza del carcinoma tiroideo è progressivamente aumentata nell’ultimo venten- nio, come rilevato dalla maggior parte dei Registri Tumo- ri. Negli Stati Uniti, i dati del SEER (Surveillance Epidemiolo- gy and End Results Cancer Registries Program)2 indicano un’in- cidenza annuale media del carcinoma tiroideo pari a 6.6/ 100.000 (9.5 e 3.5/100.000, rispettivamente per donne e uomini) con un incremento annuo > 5% nel periodo 1975- 2002 (Fig. 1). Già 50 anni fa era stato segnalato che il can- cro della tiroide (soprattutto papillare) costituiva un reper- to autoptico frequente, anche se spesso non aveva dato nessun segno/sintomo nel corso dalla vita. Harach si era addirittura chiesto provocatoriamente nel 1985 se il carci- noma papillare occulto della tiroide poteva costituire un reperto “normale” in Finlandia3. L’incidenza del carcino- ma tiroideo è variabile tra aree geografiche diverse e in diversi gruppi etnici. E’ particolarmente elevata in Islanda, Hawaii (in cui è più frequente nel maschio), Filippine, Giap- pone e Israele rispetto all’Europa del Nord, Canada e Sta- ti Uniti2,3 (Tab. I). Il cancro della tiroide è 2-4 volte più frequente nel sesso femminile, anche se la malignità dei noduli è maggiore negli uomini, raro sotto i 16 anni ed eccezionale al di sotto dei 10 anni. Nell’adulto, con l’au- mentare dell’età, aumenta l’incidenza e l’età media alla dia- gnosi è per lo più compresa tra 45 e 50 anni (Fig. 2). No- nostante la rarità del carcinoma tiroideo in età infantile, la stadiazione della malattia risulta in genere più avanzata al momento della diagnosi, così come il rischio di malignità dei noduli tiroidei è più elevato nei soggetti di età superio- re ai 60 anni. L’età media al momento della diagnosi è di circa 40-45 anni per i carcinomi papillari, ≥ 50 anni per i carcinomi follicolari e > 70 anni per gli anaplastici. Nono- stante l’importante aumento dell’incidenza, la mortalità per carcinoma tiroideo non è aumentata in eguale misura. Ri- sulta due volte più elevata nei soggetti di sesso femminile con un tasso di mortalità annuo compreso tra 0.4-2.8 e 0.2-1.2/100.000, rispettivamente per donne ed uomini1. Numerosi Registri Tumori indicano l’aumento di inciden- za in particolare dei carcinomi tiroidei a basso rischio pro- babilmente più apparente e dovuto ad una più accurata e precoce diagnosi (soprattutto per l’introduzione e la diffu- sione dell’ecografia nella diagnostica delle patologie tiroi- dee), che hanno consentito la diagnosi di un elevato nume- ro di carcinomi tiroidei asintomatici e in fase preclinica. Negli Stati Uniti l’aumento della incidenza del cancro della tiroide è legato virtualmente all’aumento dell’incidenza del carcinomi papillare (che è aumentata di 3 volte da 2.7 a 7.7 per 100000). Tra il 1988 ed il 2002 la metà dei carcinomi aveva dimensioni inferiori a 1 cm e l’87% inferiori a 2 cm e la mortalità è rimasta stabile intorno a 0.5 morti per 100000 confermando che tale trend è compatibile con la presenza di cancro subclinico del quale si aveva solo un aumento della rivelazione non un reale aumento della inci- denza. I carcinomi tiroidei con diametro ≤ 1cm sono de- finiti microcarcinomi e sono di sempre più frequente ri- scontro, spesso incidentale. La maggior parte dei micro- carcinomi è di tipo papillare, con aspetto sclerotico del nodulo e con prevalenza simile nei due sessi4. Questi tu- mori sono rari nei bambini, mentre negli adulti la frequen- za è simile in tutte le fasce d’età di soggetti sottoposti ad autopsia5 suggerendo che i microcarcinomi insorgono nei giovani adulti e per la maggior parte regrediscono o non raggiungono la manifestazione clinica. Molti di questi tu- mori potrebbero essere di fatto sovradiagnosticati e desti- nati, in assenza di screening, a non manifestarsi nel corso nella vita. Secondo Mazzaferri è importante, comunque, tenere conto che nelle donne la sopravvivenza a 5 anni è aumentata dal 92.7% al 97.4%, che nell’uomo la percen- tuale delle metastasi a distanza erano più del doppio di quelle della donna (9% vs 4%) e la mortalità è aumentata significativamente del 4.4% dal 1992 al 20004. Ricordava che anche se la evoluzione clinica della maggior parte degli incidentalomi maligni era positiva, la percentuale di quelli che invadevano la capsula o i linfonodi era rilevante. La maggior parte dei pazienti con microcarcinoma, optava comunque per la chirurgia, anche se più del 70%, monito- rati per 1-5 anni, non presentava aumenti delle dimensioni

e circa 1% dei noduli delle dimensioni inferiori a 7 mm addirittura scompariva completamente. Metastasi linfono- dali erano rilevate in quasi la metà di pazienti operati e la stessa percentuale aveva tumori multinodali. Non si può trascurare, secondo Mazzaferri, il fatto che anche se la mortalità del microcarcinoma è intorno all’1%, il 25% dei casi di carcinoma papillare di diametro inferiore a 1.5 cm l’anno vanno incontro a recidiva o malattia persistente dopo l’intervento, mentre la terapia azzera virtualmente le recidi- ve; è comprensibile pertanto che il paziente con questo tipo di informazione non scelga opzioni diverse dall’inter- vento. L’eziologia dei tumori della tiroide sembra essere multifattoriale e risultare da una complessa interazione di fattori genetici ed ambientali nei soggetti a rischio e la pre- cedente esposizione a radiazioni ionizzanti rappresenta il fattore di rischio più importante. Il ruolo nella carcinoge- nesi della precedente esposizione a radiazioni ionizzanti, accertato fin dal 1950, è stato studiato dopo il disastro di Chernobyl ed è stato dimostrato un aumento d’incidenza di neoplasie tiroidee nei soggetti che al momento dell’esplo- sione nucleare avevano un’età compresa tra 5 mesi e 10 anni6. L’età media alla diagnosi del carcinoma tiroideo era di 14 anni con nessuna sostanziale differenza in termini di incidenza tra maschi e femmine. Riguardo alle caratteristi- che del tumore, gli istotipi più frequenti erano le varianti solida e follicolare del carcinoma tiroideo papillare. Al momento della diagnosi, la malattia si trovava in uno sta- dio già avanzato presentandosi con metastasi linfonodali e polmonari con una frequenza maggiore rispetto alla me- dia ed un comportamento biologico più aggressivo; inol- tre, era più usuale il riscontro della neoplasia in associazio- ne con tiroidite autoimmune. Anche nei bambini sottopo- sti a radioterapia in età pediatrica per neoplasie oncologiche ed ematologiche, come il linfoma o le leucemie, è nota l’aumentata incidenza di patologia tiroidea, in particolare del carcinoma della tiroide, rispetto a soggetti di pari età non sottoposti a tali interventi terapeutici7. Nel 3-5% dei pazienti affetti da carcinoma tiroideo l’anamnesi familiare è positiva per neoplasie della tiroide nei congiunti di pri- mo grado. Nel carcinoma familiare non midollare l’istoti- po è quasi sempre papillare, la trasmissione sembra essere di tipo autosomico dominante a penetranza incompleta e l’aggressività del tumore è maggiore rispetto a quella os- servata nella popolazione generale (elevata frequenza di multifocalità ed un più elevato tasso di recidiva rispetto ai soggetti con carcinoma tiroideo papillare sporadico)8. Nella poliposi familiare del colon, il rischio di sviluppare il carci- noma papillare della tiroide è circa 100 volte più elevato rispetto al rischio osservato nella popolazione generale. I soggetti di sesso femminile e di età inferiore a 35 anni sono colpiti più frequentemente ed il carcinoma presenta particolari caratteristiche istologiche: frequente multicen- tricità, associazione di aspetti papillari classici con aspetti solidi e a cellule fusate9. L’incidenza di noduli maligni è maggiore nei soggetti affetti da Morbo di Basedow e in particolare in quelli che presentavano noduli palpabili o rilevati attraverso esami strumentali ultrasonografici o scin- tigrafici; questi tumori sembrano avere un’evoluzione cli- nica più aggressiva10. Non rappresentano fattori di rischio aggiuntivo l’ipertiroidismo (adenoma tossico e gozzo multinodulare tossico) o la tiroidite di Hashimoto11. Il rap- porto di incidenza tra femmine e maschi, che nelle donne in età fertile è circa 2-4:1, si riduce a 1.5:1 in età pre-pubere e in menopausa. In gravidanza, è frequente la diagnosi di gozzo o noduli tiroidei e può verificarsi un aumento di volume della tiroide e dei noduli. Non è ben chiaro il ruolo dell’apporto di iodio (l’alta prevalenza di cancro tiroi- deo in regioni con elevato apporto iodico come Hawaii ed Islanda suggerisce che altri fattori giochino un ruolo carcinogenetico) e di altri fattori alimentari. Scarso o irrile- vante sembra essere il ruolo rivestito dal contenuto ali- mentare di glucosidi cianogeni, trasformati durante il pro- cesso metabolico in tiocianati, mentre nessun ruolo sem- bra avere il consumo di tabacco11.

In Italia nel periodo 1998-2002 il tumore della tiroide ha rappresentato lo 0,7% del totale delle diagnosi tumorali negli uomini e il 2,5% del totale nelle donne; in termini di mortalità ha rappresentato lo 0,2% del totale dei decessi neoplastici nei maschi e lo 0,5% nelle femmine. Sono stati diagnosticati in media ogni anno 5,2 casi di tumore della tiroide ogni 100.000 uomini e 15,5 ogni 100.000 tra le donne. Le stime per l’Italia indicano un totale di 675 nuovi casi diagnosticati ogni anno tra i maschi e 2.579 tra le fem- mine, mentre per quanto riguarda la mortalità nel 2002 si sono verificati 189 decessi per tumore della tiroide tra gli uomini e 356 tra le donne. Il tumore della tiroide risulta frequente anche nelle età giovanili, infatti oltre il 50% del totale dei casi viene diagnosticato prima dei 55 anni di età. Il rischio di avere una diagnosi di tumore della tiroide nel corso della vita (fra 0 e 74 anni) è di 3,7‰ fra gli uomini (1 caso ogni 272 uomini) e di 10,8‰ fra le donne (1 caso ogni 93 donne), mentre il rischio di morire è di 0,4‰ per gli uomini e di 0,5‰ per le donne. I tassi di incidenza variano considerevolmente nel nostro paese con un rap- porto fra i valori più alti (nella Regione Emilia Romagna) e quelli più bassi di circa 3-412. L’incidenza del tumore della tiroide è in fase di notevole crescita nel corso del tempo mentre la mortalità mostra una tendenza alla riduzione con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 90%13. I carcinomi tiroidei sono comunque il più frequente tumore endocri- no (rappresentano circa il 5% dei noduli tiroidei presenti nel 20-50% della popolazione generale. Di conseguenza, i carcinomi tiroidei risultano essere materia quotidiana nella pratica clinica endocrinologica. La definizione di tumori della tiroide comprende più istotipi differenti: carcinoma papillare (circa 80% dei casi), follicolare (11%), midollare (4%), a cellule di Hurthle (3%) e carcinoma anaplastico (2%).

Nella diagnostica dei noduli tiroidei hanno un ruolo l’anamnesi, il laboratorio, l’ecografia del collo, l’agoaspira- to ecoguidato e la scintigrafia. La gestione dei noduli e del cancro della tiroide è stata discussa da numerose linee gui- da e raccomandazioni; seguono alcuni cenni a quelle più autorevoli.

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